研究背景:

各大指南推荐，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗应以含H为基础的联合治疗；二线治疗应以含T-DM1或TKIs药物作为方案选择之一，但对于曲妥珠单抗和TKIs药物均失败的患者目前仍以含曲妥珠单抗为基础的治疗，但获益有限，急需寻找新的治疗策略。同时对所使用到的新药物或者新治疗策略所体现出的相关不良反应及用药物使用注意事项进行研究总结。

 

伊尼妥单抗（商品名：赛普汀®）是由三生国健自主研发的创新抗HER2单抗，活性成份为伊尼妥单抗，是重组抗人表皮生长因子受体-2 人源化单克隆抗体，包装主要为7ml中硼硅玻璃管制注射剂瓶包装，1支/盒。禁用于已知对伊尼妥单抗任一组份或中国仓鼠卵巢细胞表达蛋白过敏的患者。

 

已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准、联合化疗用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022年）中推荐THP方案是晚期HER2阳性乳腺癌解救治疗的一线用药方案，其中H包括曲妥珠单抗及其类似物、伊尼妥单抗。

 

免疫治疗是肿瘤治疗的研究热点。目前PD-1/PD-L1抑制剂对三阴性乳腺癌的治疗已经得到认可，虽然对于HER2阳性乳腺癌的报道相对较少,但分子机制及临床试验的研究结果已证实PD-1/PD-L1抑制剂治疗HER2阳性乳腺癌有良好的临床疗效。抗HER2分子靶向药物具有发挥作用快、安全性高的特点，而PD-1/PD-L1抑制剂有起效慢、效果持久的特点，所以两者结合有望更好地发挥抗肿瘤作用。

 

HER2阳性乳腺癌患者在接受两种或两种以上HER2靶向治疗后的治疗选择很少。本研究旨在研究伊尼妥单抗联合免疫药物等药物对接受曲妥珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)至少两种HER2靶向治疗后进展的HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

 

研究方法:

该研究是一项单臂、开放、多中心、探索性研究，既往至少接受过曲妥珠单抗和TKI治疗失败且不超过4线的HER2阳性乳腺癌患者，接受伊尼妥单抗（赛普汀®）+卡瑞利珠单抗联合优替德隆治疗，研究主要终点为3个月PFS率。

 

研究按照Simon优化两阶段设计，第一阶段入组10例受试者，若仅有5例或更少的受试者在3个月时无进展生存，则因疗效证据不足提前终止试验；若有6例或更多的受试者在3个月时无进展生存，则进入第二阶段，继续入组31例，共入组41例受试者。

 

在这项II期研究中，患者静脉注射伊尼妥单抗(8 mg/kg负荷剂量，然后6 mg/kg维持，第1天)、卡瑞利珠单抗 (200 mg/ 3周1次)、和优替德隆 (30 mg/m2，第1-5天)，直到疾病进展或无法耐受的毒性。根据实体瘤疗效评价标准V1.1版，主要终点为3个月无进展生存(PFS)率。次要终点包括客观缓解率(ORR)、PFS、总生存期和安全性。

 

 

研究结果:

第一阶段10例患者，其中8例在3个月时无进展。该研究对另外31例患者进行了第二阶段的研究，且收益仍在继续。20例患者3个月PFS率为75%，ORR为30% (6/20)，1例(5%)患者完全缓解。

 

而新的治疗策略显示最常见的治疗相关不良反应事件(TRAEs)是周围神经病变(19例[98%])、毛细血管增生(19例[98%])、脱发(18例[90%])和疲劳(7例[35%])。3级TRAE包括周围神经病变(2例[10%])和皮疹(1例[5%])。未发生与治疗相关的治疗中断或死亡。

 

伊尼妥单抗用药的不良反应主要分为以下几个相关层面：心脏毒性（III期临床试验中报告的心脏相关不良反应为心电图异常和心悸。未观察到症状性心脏毒性事件。心脏相关不良反应发生率在伊尼妥单抗联合长春瑞滨试验组和长春瑞滨单药对照组中分别为7.11%和5.61%，均为轻度反应，组间差异均无统计学意义。目前大量人群长期暴露于伊尼妥单抗的数据有限，但心脏毒性与其HER2作用靶点相关，在伊尼妥单抗的使用中也应予以关注。）；输注相关反应（III期临床试验中，伊尼妥单抗输注相关的发热和寒战为“全身性疾病及给药部位各种反应”中发生率最高的两种不良反应，且试验组和对照组的总体发生率有明显差异（发热：36.44% vs.10.28%；寒战：15.56% vs.0.93%）。绝大部分的伊尼妥单抗相关输注反应为1~2级的轻度反应，易耐受，经对症处理或不经处理后症状即可消失，一般对患者后续药物的使用不产生影响。）；血液学毒性（III期临床试验中，常见的血液系统不良反应有中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血、骨髓抑制、血小板减少等。联合治疗组3级或4级血液学毒性的发生率高于长春瑞滨单药治疗组（3/4级中性粒细胞减少发生率71.11%比53.27%；3/4级白细胞减少发生率60.44%比45.79%）；联合治疗组与长春瑞滨单药治疗组的贫血发生率分别为56.89%和36.45%，3/4级贫血分别为7.56%和6.54%。）；肝脏毒性（与长春瑞滨单药相比，使用伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗的患者转氨酶升高的发生率更高（8.41% vs 15.11%），但基本为1~2级的轻度异常；感染：III期临床试验中，感染的总体发生率为9.33%，高于仅使用化疗的患者（4.67%），最常见的感染发生部位是呼吸道和尿路；腹泻：伊尼妥单抗联合长春瑞滨化疗的患者较仅接受化疗的患者腹泻的发生率更高（2.67% vs 0.93%）；免疫原性：III期临床试验中未进行免疫原性研究，将在上市后对伊尼妥单抗的免疫原性进行评价。

 

相互作用上，尚未在人体中进行过伊尼妥单抗的药物相互作用研究。同类抗HER2单抗药物曲妥珠单抗的临床试验提示，其与其它药物合并用药后，未发现有临床意义的的相互作用。

 

研究注意事项：

心脏毒性：使用伊尼妥单抗治疗的患者，特别是曾使用过蒽环类抗生素和环磷酰胺的患者，均应进行基线心脏功能评估，包括病史、体检、心电图、超声心动图或放射性心血管造影（MUGA）等，并记录基线左室射血分数（LVEF）。治疗期间所有患者应定期监测心脏功能，一般情况下每3个月测量LVEF一次。若LVEF值相对基线下降>10%，并且下降至50%以下，则应暂停使用伊尼妥单抗，并在约3周内重复评估LVEF。3周内LVEF回升至≥50%或较治疗前绝对数值下降≤10%，可恢复使用伊尼妥单抗；若LVEF无改善，或进一步下降，或出现有临床意义的充血性心力衰竭，则强烈建议终止伊尼妥单抗用药，除非认为患者的获益大于风险。对于发生无症状心功能不全的患者，应频繁监测（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持续减退，但仍保持无症状，医师应考虑终止治疗，除非认为对个体患者的获益大于风险。不推荐合并有以下疾病的患者使用伊尼妥单抗：充血性心力衰竭；高危、未控制心律失常；需要药物治疗的心绞痛；有临床意义的心瓣膜疾病；心电图提示透壁性心肌梗死；控制不佳的高血压。

 

输注相关反应：伊尼妥单抗为蛋白类制品，使用过程中可能会发生输注相关反应。输注相关反应包括一系列症状，一般表现为发热、寒战，还偶见恶心、呕吐、疼痛（有时发生于肿瘤部位）、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力等症状。所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者均应停止输注伊尼妥单抗，同时给予相应药物治疗，治疗药物包括肾上腺素、糖皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气等。应密切监护患者并进行仔细评估，直至所有症状与体征得到完全缓解。强烈建议所有发生严重输注相关反应的患者永久停止使用伊尼妥单抗。

 

肺部反应：同类抗HER2单抗药物曲妥珠单抗在上市后的临床应用中有报告严重肺部反应事件，偶尔可导致死亡。已报告的事件有间质性肺病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和呼吸功能不全等。这些肺部反应可以是输注相关反应的一部分，也可能延迟发生。导致间质性肺病的危险因素包括之前或正在合并使用其它已知可导致间质性肺病的抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗等。因肿瘤进展或合并疾病导致静息状态呼吸困难的患者发生肺部反应的风险更高，此类患者不应接受伊尼妥单抗治疗。

 

化疗诱导的中性粒细胞减少症加重：在伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗转移性乳腺癌的临床试验中，联合治疗组患者中性粒细胞减少的发生率较高（试验组比对照组：88.00% vs. 82.24%，其中3-4级发生率为71.11% vs. 53.27%）。

 

而在用药的使用人群上也有值得注意的不同事项：

 

孕妇：同类抗HER2单抗药物曲妥珠单抗在上市后临床应用中有报道，孕期使用曲妥珠单抗治疗出现羊水过少，某些病例还引起致死性胎儿肺发育不良。应告知患者怀孕期间使用伊尼妥单抗可能会对胎儿造成伤害。如患者在伊尼妥单抗治疗期间怀孕，需进行密切监测。对于怀孕期间使用过伊尼妥单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水减少等问题，如果发生羊水过少，则应在专科医生指导下进行相应检查和监测。

 

哺乳期妇女：尚不清楚伊尼妥单抗是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG） 可分泌到人乳汁中，对婴儿的潜在伤害未知，建议哺乳期妇女在接受伊尼妥单抗治疗期间停止母乳喂养。

 

儿童用药：18岁以下患者使用伊尼妥单抗的安全性和有效性尚未确立。

 

老年用药：伊尼妥单抗用于65岁及以上患者的经验有限。伊尼妥单抗临床试验中年龄在65岁以上受试者的样本量较小，尚不足以判定老年患者的不良反应以及疗效是否不同于年轻患者。

 

研究结论:

伊尼妥单抗（商品名：赛普汀®）及卡瑞利珠单联合优替德隆在经曲妥珠单抗及TKIs药物治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗中疗效可期，安全性可控，是新的有益尝试，必将进一步指导晚期HER2阳性乳腺癌精准、个体化治疗，为晚期HER2阳性乳腺癌多线治疗提供新的治疗策略。

 

 

参考文献：

 

[1] Min Yan. Anti-HER2 antibody inetetamab plus camrelizumab and utidelone for pretreated HER2-positive advanced breast cancer: A single-arm, multicenter, phase 2 study[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr e13030).