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　　科研进展

酶抑制剂

　　1.2021年12月9日【】ACS Chem. Neurosci. | 间苯二酚基多环结构作为酪氨酸酶抑制剂治疗帕金森病的发现

分子动力学

　　2.2021年12月8日【】J. Chem. Theory Comput. | 加速蛋白质高亲和力配体的分子动力学富集

蛋白质配体

　　3.2021年12月8日【】J. Med. Chem. | 互动图网:一种新颖高效的蛋白质 配体相互作用预测的深度图表示学习框架

药物发现

　　4.2021年12月8日【】J. Med. Chem. | 利用反向变构通讯：变构药物发现的新策略

分子模拟

　　5.2021年12月7日【】J. Chem. Inf. Model. | 分子模拟揭示关键氨基酸在细菌素模型抗菌机制中的作用

机器学习

　　6.2021年12月7日【】ACS Omega | 基于机器学习的蛋白质pKa值预测

具体信息，请滑动下方文字

酶抑制剂

　　1.【】酪氨酸酶参与黑质内神经黑色素的合成，与帕金森病的发病机制密切相关。在此，我们鉴定了S05014 (L-Tyr，IC50 = 6.25±1.43nM;L-Dopa，IC50 = 0.64±0.40微米)作为高效酪氨酸酶抑制剂。能抑制不同来源的酪氨酸酶功能，降低酪氨酸酶的表达。S05014表现出良好的药物安全性，并以剂量依赖性方式抑制黑色素生成。此外，作为间苯二酚衍生物，S05014能清除2，2-二苯基-1-苦基肼基(DPPH)自由基，显著减少脂多糖诱导的活性氧的过量产生，表明其抗氧化特性。S05014在体外对甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)损伤表现出优异的神经保护作用，并能显著减轻体内运动异常和探索活动。总之，S05014被认为是酪氨酸酶、黑素生成和氧化应激的有前途的抑制剂，并且具有用于抗帕金森综合征的巨大潜力。从这个角度来看，酪氨酸酶抑制被进一步证实是一种提高运动能力和治疗帕金森病的新策略。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.1c00560

DOI：https://doi.org/10.1021/acschemneuro.1c00560

分子动力学

　　2.【】分子对接算法用于从配体库中寻找最活跃的化合物。原则上，具有精确物理势和采样的分子动力学模拟可以产生更好的富集，但是它们在计算上是昂贵的。这里，我们描述了一种称为MELD-Bracket的方法，该方法利用MD中有偏的复制交换阶梯，以便在快速Bracket风格的“结合锦标赛”中使不同的配体相互竞争。当配体的结合亲和力分离良好时，MELD-Bracket可以快速找到最佳结合剂。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.1c00855

DOI:https://doi.org/10.1021/acs.jctc.1c00855

蛋白质配体

　　3.【】蛋白质 配体相互作用的准确定量仍然是基于结构的药物设计的关键挑战。然而，传统的基于机器学习(ML)的方法基于手工构建的描述符、一维蛋白质序列和/或二维图形表示，限制了它们在三维空间中学习广义分子相互作用的能力。在这里，我们提出了一个新的深度图表示学习框架，称为交互图网络(InteractionGraphNet)，用于从蛋白质 配体复合物的三维结构中学习蛋白质 配体之间的相互作用。在IGN中，两个独立的图形卷积模块被堆叠在一起，依次学习分子内和分子间的相互作用，学习到的分子间相互作用可以有效地用于后续任务。广泛的结合亲和力预测、大规模基于结构的虚拟筛选和姿态预测实验表明，IGN取得了比其他最先进的基于ML的基线和对接程序更好或更具竞争力的性能。更重要的是，成功地学习了蛋白质 配体相互作用的关键特征，而不是仅仅从数据中记忆某些有偏见的模式，证明了这种最先进的性能。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01830

DOI:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01830

药物发现

　　4.【】异源性是分子内信号传递的一种基本而广泛的机制。变构药物与传统的正构药物相比，具有一些独特的药理优势，包括更高的选择性、更好的理化性质和更低的靶外毒性。然而，由于变构调节的复杂性，开发变构调节剂的实验方法传统上是偶然的。最近，反向变构通讯理论被提出，为变构位点的无偏检测提供了一个可行的工具。本文以sirtuin 6、表皮生长因子受体、3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1和相关的A和C激酶(RAC)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B为例，综述了反向变构通讯效应的最新研究，并概述了反向变构通讯策略的方法。这种新颖的反向变构通信策略极大地拓展了变构位点识别和变构机制探索的视野，有望加速端到端的药物发现框架。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01695

DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01695

分子模拟

　　5.【】AS-48细菌素是一种有效的抗微生物多肽，由于其肽键的环状序列而具有增强的稳定性。尽管几年前已经阐明了分子结构，并且进行了几项实验，获得了关于AS-48细菌膜穿孔活性的有价值的信息，但是生物作用的机制仍然没有被很好地理解。在这项工作中，我们提出了一个原子尺度的计算研究，以分析膜破裂机制。该过程基于两阶段模型:(1)肽结合到双层表面，以及(2)由于肽施加的表面张力导致的膜穿孔。事实上，诱导膜张力机制能够解释导致膜破裂的孔的稳定形成。从模拟中获得的原子细节允许人们设想不同氨基酸在穿孔过程中的贡献。阳离子残基的聚集以及肽和脂质之间的疏水相互作用似乎是这一过程中必不可少的成分。谷氨酸氨基酸已被证明能增强细菌素的破膜能力。TRP 24-TRP 24相互作用在穿孔机制的初始阶段也有重要贡献。从模拟中获得的详细原子信息有助于更好地理解细菌素的结构特征，以设计更有效的抗微生物疗法。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.1c00838

DOI:https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00838

机器学习

　　6.【】蛋白质pKa值预测对于研究蛋白质结构和功能之间的pH相关关系是至关重要的。在这项工作中，我们介绍了一个基于深度学习的蛋白质pKa值预测器 DeepKa，它是用279个可溶性蛋白质的连续恒pH分子动力学(CpHMD)模拟得到的pKa值进行训练和验证的。这里，使用了在Amber分子动力学程序包中实现的CpHMD。结果表明，DeepKa的预测精度与CpHMD基准模拟接近，验证了DeepKa是一种有效的蛋白质pKa值预测器。此外，本研究建立的训练和验证集可以应用于未来基于机器学习的蛋白质pKa值预测器的开发。最后，网格电荷表示具有通用性，并适用于其他课题，如蛋白质 配体结合亲和力的预测。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.1c05440

DOI:https://doi.org/10.1021/acsomega.1c05440

双重抑制剂

　　7.【】吲哚胺2，3-双加氧酶-1 (IDO1)在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。然而，选择性IDO1抑制剂不令人满意的临床效果阻碍了它们的进一步发展，表明它们不能通过选择性抑制IDO1发挥足够的抗肿瘤作用。IDO2是IDO1的一种同工酶，在一些人类肿瘤中过度表达，新的证据表明，伴随抑制IDO1/2可能在癌症治疗中具有协同作用，揭示了一种有希望的癌症免疫治疗策略。在此，我们描述了化合物4t的发现，这是第一个靶向IDO1/2的抑制剂，具有优异的体外抑制活性(IDO1 IC50= 28 nM，IDO2 IC50= 144 nM)。值得注意的是，在CT26异种移植小鼠模型中，4t (TGI = 69.7%)表现出明显强于epacadosta(TGI = 49.4%)的体内抗肿瘤效力，突出了IDO1/2双重抑制剂用于肿瘤免疫治疗的优势。体内初步机制研究进一步证实，4t通过抑制IDO1/2发挥其抗肿瘤作用。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01305

DOI:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01305

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　　1.2021年12月17日【】Verge Genomics获得9800万美元的新融资

　　2.2021年12月16日【Aqemia】施维雅和AI药物发现公司Aqemia达成合作

　　3.2021年12月16日【晶泰科技】晶泰科技与德琪医药达成合作，双方将联手利用人工智能加速药物研发

　　4.2021年12月15日【德睿智药】AI制药：德睿智药完成数千万美元A轮融资

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　　5.2021年12月15日【】FDA批准艾伯维、辉瑞JAK类抑制剂药物新适应症

ImmunoGen

　　6.2021年12月14日【】华东医药全球首创卵巢癌ADC新药Mirvetuximab Soravtansine完成中国首例受试者入组

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　　7.2021年12月14日【】辉瑞(Pfizer)将收购Arena Pharma，交易总额约为67亿美元

英飞智药

　　8. 2021年12月13日【】英飞智药蛋白质生成模型论文入选NeurIPS2021机器学习与结构生物学Workshop

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　　9.2021年12月13日【】Novartis公布下一代CAR-T治疗平台T-Charge

西比曼生物科技

　　10.2021年12月10日【】西比曼生物C-CAR039双靶点CAR-T产品IND申请获FDA正式批准

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　　11.2021年12月10日【】新锐!基因写入平台Integra Therapeutics完成450万欧元首轮融资

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　　12.2021年12月9日【】Moderna与卡内基梅隆大学合作推出AI学院