近日，苏州工业园区生物医药企业苏州晟济药业有限公司研发的长效重组人促卵泡激素“晟诺娃®”，通用名称：绒促卵泡激素α N01注射液，获得国家药品监督管理局批准上市。

这一创新产品为辅助生殖领域带来一场“减负式”变革，不仅填补了国内长效促卵泡刺激素制剂的市场空白，更标志着我国辅助生殖领域迎来重大创新，有望显著提升临床治疗的便捷性和患者依从性。

温馨提示:绒促卵泡激素α N01注射液为处方药,须在医生的指导下使用。以下为药品说明书。

【药品名称】

通用名称:绒促卵泡激素 α N01 注射液

商品名：晟诺娃®

英文名称: Corifollitropin alfa N01 Injection

汉语拼音: Rongculuanpaojisu α N01 Zhusheye

【成份】

活性成份: 绒促卵泡激素 α N01。采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)经 DNA重组技术生产。

辅料: 枸橼酸钠、蔗糖、甲硫氨酸、聚山梨酯 20 （供注射用）、稀盐酸和注射用水。

【性状】

本品为无色澄明液体,无乳光至轻微乳光。

【适应症】

在 35 岁以下(不包含 35 岁) 的妇女接受人类辅助生殖技术时, 本品与促性腺激素释放激素拮抗剂联合使用,用于控制性卵巢刺激,以诱导多个卵泡发育。

【用法用量】

应当在具有治疗生殖经验的医生指导下使用本品治疗。

本品用于皮下注射。

体重 60 kg 或 60 kg 以下女性(<35 岁)使用剂量为单剂 100 μg;

体重 60 kg 以上女性(<35 岁)使用剂量为单剂 150 μg。

在使用促性腺激素释放激素拮抗剂 (GnRH antagonist , GnRH 拮抗剂) 的控制性促排卵周期内, 使用本品上述推荐剂量刺激卵泡发育。刺激第 1 天(应为月经周期的卵泡早期, 即控制性促排卵方案从月经第 2 天或第 3 天开始) 进行本品单次皮下注射给药,最好在腹部。

开始 GnRH 拮抗剂治疗时, 应依据卵巢反应, 例如生长卵泡的数量和大小和/或血清雌激素水平, 选择在刺激第 5 天或第 6 天开始 GnRH 拮抗剂治疗。GnRH拮抗剂用于抑制早发型促黄体激素 (LH)峰,可防止提前排卵。

刺激第 8 天: 注射绒促卵泡激素 α N01 注射液 7 天后, 可能需要继续给予促卵泡激素 (FSH), 以血清雌激素浓度和/或超声监测, 直到卵泡发育充分为止。每天 FSH 的使用剂量需根据患者反应而定,反应正常者 FSH 的剂量为 150 IU/d              (≤ 60 kg 者) 或 225 IU/d  (> 60 kg 者)。患者一般会在平均治疗的第 9 天获得充分的卵泡发育(范围介于 6 ~ 12 日之间)。

当达到满意的卵巢反应时,可于当天或第二天一次性注射 250 μg  重组人绒促性素 (r-hCG)或 5000 ~ 10,000 IU 人绒毛膜促性腺激素 (hCG),以诱导卵泡的最终成熟。如果出现卵巢过度反应的现象, 请参考【注意事项】的建议, 以使发生卵巢过度刺激综合征的风险降至最低。

特殊人群

肾功能损伤

未对肾功能不全患者进行过临床研究。 由于肾功能不全患者的绒促卵泡激素α N01 消除率可能降低,因此不推荐这些妇女使用本品。

肝功能损伤

没有肝功能损伤患者相关数据。

【禁忌】

在下列情况时禁用本品:

●对活性成份绒促卵泡激素 α N01 或任一辅料成份过敏。

●垂体和下丘脑肿瘤。

●卵巢、子宫或乳腺癌。

●不明原因的妇科出血(非经期)。

●非多囊卵巢疾病所引起的卵巢增大或囊肿。

●多囊卵巢综合征 (PCOS)。

●曾有中度、重度卵巢过度刺激综合征 (OHSS)病史者。

●在既往的控制性卵巢刺激(COS)周期中, 依据超声检查的结果,

有超过 30 个直径≥ 11 mm 的卵泡。

●基础卵巢窦卵泡数> 20 个的患者。

●卟啉症患者或有卟啉症家族史的患者。

当不能达到有效反应时,禁用本品,例如:

●原发性卵巢功能衰竭。

●性器官畸形不可妊娠者。

●子宫纤维瘤不可妊娠者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期用药

本品不用于妊娠妇女。在进行控制性卵巢刺激后未发现致畸风险的报告。若在妊娠期间不小心接触到本品时, 现有的临床资料并不足以排除发生不良怀孕结果的可能性。

哺乳期用药

本品不用于哺乳期妇女。哺乳期间,催乳素的分泌使卵巢刺激的预后很差。 
【儿童用药】

不适用。没有本品在儿童人群中有关的使用。

【老年用药】

不适用。没有本品在老年人群中有关的使用。

【药物相互作用】

未开展本品与其他药物的 DDI 研究。

【药物过量】

注射超过 1 剂的本品,或本品且/或 FSH 剂量过高推测可能出现卵巢过度刺激综合征(见【注意事项】)。

【临床药理】

吸收:本品 100 μg 、150 μg 剂量单次皮下注射给药后,血药浓度迅速上升,在 42~48h 达到最高血药浓度。

分布、代谢和排泄:

本品的分布、代谢、排泄和其他促性腺激素(如 FSH 、LH、hCG) 相似。本品吸收进入血液后主要分布在卵巢和肾脏中。本品主要经肾脏排泄, 且其排除作用在肾脏功能不全的患者中会减弱。本品 100 μg 、150 μg 剂量单次皮下注射给药后,消除半衰期分别为 68.42h±7.30h 、67.40h±9.35h。

PK线性特征:

在 50~200 μg 剂量范围内,本品基本呈线性药代动力学特征。

肾功能不全:

本品未开展肾功能不全人群的研究, 但由于肾功能不全患者体内的绒促卵泡激素 α N01 的消除速率可能会降低,因此不建议在相应患者中使用本品。

肝功能不全:本品未开展肝功能不全人群的独立 PK 研究。

年龄: 一项群体 PK 分析显示,年龄不是影响清除率的关键协变量。

体重: 一项群体 PK 分析显示, 体重是影响清除率的关键协变量。临床研究

结果显示, >60 kg 者使用 150 μg 和≤60 kg 者使用 100 μg 的药物暴露相当。

【临床试验】

一项多中心、随机、评估者设盲、阳性对照、平行组比较本品(绒促卵泡激素 α N01) 与果纳芬®  (重组人促卵泡激素 α , r-hFSH) 用于辅助生殖技术中控制性促排卵的有效性和安全性临床试验。共纳入 283 例开展体外受精 (IVF)、卵胞浆内单精子显微注射 (ICSI)等 ART 技术的患者(年龄在 35 岁以下, 不包含 35岁), 入组患者按 1:1 随机进入试验组或对照组, 142 例接受本品治疗, 141 例接受对照治疗。用法用量:试验组体重≤ 60kg 者绒促卵泡激素 α N01 给药剂量为100 μg;体重> 60kg 者绒促卵泡激素 α N01 给药剂量为 150 μg。在月经周期的第2 天或第 3 天(定义为刺激第 1 天) 单次注射本品, 在刺激第 8 天视情况给予 r- hFSH 直至扳机,每天 r-hFSH  的使用剂量需根据患者反应而定,反应正常者 r- hFSH 的剂量为 150 IU/天 (≤ 60 kg 者)或 225 IU/天 (> 60 kg 者)。对照组体重≤ 60 kg 者 r-hFSH 剂量为 150 IU/天,体重> 60 kg 者 r-hFSH 剂量 225 IU/天,在月经周期的第 2 天或第 3 天(定义为刺激第 1 天) 开始接受对照治疗, 在刺激第 8天视情况给予 r-hFSH 直至扳机,每天 r-hFSH 的使用剂量需根据患者反应而定,反应正常者 r-hFSH 的剂量为 150 IU/天 (≤ 60 kg 者) 或 225 IU/天 (> 60 kg 者)。本试验为拮抗剂方案新鲜周期的卵裂期胚胎移植。主要终点指标为获取的卵母细胞数,次要疗效指标包括评估持续妊娠率和活产率。

主要疗效终点指标为获取的卵母细胞数(结果如表 3), 结果显示本品临床疗效非劣于对照药品果纳芬®。基于全分析集, 在体重≤ 60 kg 的患者中, 试验组获卵数平均值为 13.8 个 (N=105);对照组获卵数平均值为 11.6 个 (N=106)。在体重> 60 kg 的患者中,试验组获卵数中位值为 15.0 个 (N=37); 对照组获卵数中位值为 12.0 个 (N=35)。全分析集中不同体重患者的获卵数均支持试验组临床疗效非劣于对照组结论,试验组在不同的体重组别中疗效相当。

表 3:卵母细胞数的非劣效检验(全分析集)

次要疗效指标持续妊娠率(结果如表 4),试验组和对照组的持续妊娠率为31.7%和 36.9%, 两组间差异无统计学意义 (P=0.422)。在体重≤ 60 kg (N=160)

的患者中, 试验组 (N=77) 中持续妊娠率为 28.6%, 对照组 (N=83) 中持续妊娠率为 36.1%;在体重> 60 kg  (N=55)的患者中,试验组 (N=27)中持续妊娠率为 40.7%, 对照组 (N=28) 中持续妊娠率为 39.3%。对妊娠结局进行随访, 鲜胚移植活产率:试验组为 31.7%,对照组为 36.0%,两组间差异无统计学意义              (P=0.505)。

表 4:本品临床试验持续妊娠率和活产率

【药理毒理】

药理作用

绒促卵泡激素 α N01 具有与促卵泡激素 (FSH) 相同的药效作用, 但具有相对较长的消除半衰期,活性持续时间明显延长。本品通过将 β 亚基与 hCG 羧基末端肽 (CTP) 肽融合达到长效作用。由于本品可启动和维持多个卵泡生长达一周, 在控制性卵巢刺激 (COS) 治疗周期中, 本品单次皮下注射推荐剂量可替代7 天每日 FSH 制剂给药。

毒理研究

遗传毒性:

同类产品 ELONVA 遗传毒性标准组合试验结果均为阴性。

生殖毒性:

雌性大鼠从交配前 2 周至交配期间皮下注射给予本品 0.6 、2 、6 μg/kg,每 2天给药 1 次,可见 2 、6 μg/kg 剂量组雌鼠生育力降低(生育率和妊娠率降低),动情周期不规律率增加, 各剂量组雌鼠黄体数和着床数增加, 吸收胎增加, 活胎率降低, 着床前丢失和着床后丢失率增加, 胎仔体重降低, 卵巢可见轻微的黄体增多及轻微至轻度的成熟卵泡增多。

妊娠大鼠从妊娠第 6 天至第 14 天皮下注射给予本品 1 、3 、9 μg/kg,每 2 天给药 1 次, 3、9 μg/kg 组孕鼠黄体数和着床前丢失率增加; 9 μg/kg 组动物活胎数和活胎率降低, 着床后丢失率增加, 吸收胎率升高, 胎仔体重轻微降低, 未见内

脏和骨骼畸形或变异。

同类产品 ELONVA 大鼠和兔生殖毒性试验可见排卵增加以及着床前和着床后丢失增加。

致癌性:

尚未开展致癌性研究。

【贮藏】

2~8℃原包装盒中避光保存和运输,避免冷冻。

可将本品存放在不高于 25℃的温度,但不可超过 1 个月。

【包装】

本品直接接触药液的包材为预灌封注射器组合件(带注射针), 其组件包括:预灌封注射器用玻璃针管(带注射针)、预灌封注射器用护帽、预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞。

包装规格: 1 支/盒。

【有效期】

24 个月。

【执行标准】

YBS00602025

【批准文号】

100μg（0.5ml)/支 国药准字S20250049

150μg（0.5ml)/支 国药准字S20250050

【上市许可持有人】

名    称:苏州晟济药业有限公司