河北省生殖健康医院  生殖医学科 韩省华

在不孕症诊疗领域，人们往往聚焦于卵巢功能、输卵管通畅度、精子质量等“显性”因素，却容易忽略血液中一种名为“同型半胱氨酸”的小分子物质。近年来，随着生殖医学与代谢医学的交叉研究深入，同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）与不孕症的关联逐渐浮出水面：临床数据显示，约20%-30%的不孕女性存在高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy），而男性高Hcy人群的精子畸形率、DNA碎片化率显著升高，胚胎着床失败风险也随之增加。

一、什么是同型半胱氨酸？

要理解Hcy与不孕症的关联，首先需要明确这种物质的“身份”——它并非“有害物质”，而是人体代谢的“中间产物”，其水平平衡是细胞正常运作的关键。

同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，源于人体必需氨基酸——蛋氨酸的代谢过程。蛋氨酸在体内经过“去甲基化”反应生成Hcy后，主要通过两条路径被“再利用”或“清除”：在甲基化路径：在叶酸（维生素B9）、维生素B12的参与下，Hcy重新转化为蛋氨酸，维持蛋氨酸循环的平衡，为DNA合成、蛋白质甲基化提供原料；转硫路径：在维生素B6的催化下，Hcy分解为半胱氨酸，最终参与谷胱甘肽（体内重要抗氧化剂）的合成，发挥抗氧化作用。

正常情况下，健康成年人空腹Hcy水平维持在5-15μmol/L之间，而生殖健康领域的研究显示，备孕人群的“理想Hcy水平”应更低——建议控制在8μmol/L以下，此时对生殖细胞、胚胎发育的负面影响最小。当Hcy代谢通路受阻，血液中Hcy浓度超过正常范围时，即称为“高同型半胱氨酸血症”。

根据《中国育龄女性生殖健康与代谢异常管理专家共识（2024）》，其分级标准如下：

轻度升高：15-30μmol/L（最常见，约占不孕人群中HHcy的70%）；

中度升高：30-100μmol/L（多与遗传缺陷或严重营养缺乏相关）；

重度升高：>100μmol/L（罕见，多为罕见遗传疾病或终末期肾病导致）。

需要注意的是，Hcy水平存在“昼夜波动”和“饮食影响”——餐后Hcy水平会因蛋氨酸摄入暂时升高，因此临床检测需以空腹8小时以上的静脉血结果为准，避免误判。

二、高同型半胱氨酸如何“阻碍”生育

高Hcy并非直接“杀死”生殖细胞或胚胎，而是通过“损伤血管、破坏细胞、干扰信号”三大路径，逐步瓦解生育的基础条件。

（一）对女性从排卵到着床的“全链条干扰”

1.卵巢功能：抑制卵泡发育，降低卵子质量

卵巢中的卵泡发育需要充足的能量和抗氧化保护，而Hcy堆积会抑制线粒体功能（细胞的“能量工厂”），导致卵泡颗粒细胞能量供应不足，无法支持卵子从初级卵泡向成熟卵泡的发育，最终引发“小卵泡排卵”“无优势卵泡”等问题；同时高Hcy会促进体内活性氧（ROS）生成，打破卵泡内的“氧化-抗氧化平衡”——研究发现，Hcy>12μmol/L的女性，卵泡液中ROS水平比正常人群高2.3倍，而ROS会直接损伤卵子的染色体，增加非整倍体卵子（如21三体卵子）的比例，降低受精成功率。

2.输卵管：损伤黏膜，增加粘连与积水风险

输卵管的通畅性和蠕动功能依赖于黏膜上皮细胞的完整性，而高Hcy会通过“血管毒性”破坏输卵管微环境，导致血管通透性增加，血液中的炎症因子（如TNF-α、IL-6）渗出到输卵管腔，引发慢性炎症；长期炎症会导致输卵管黏膜粘连、纤毛功能减退——纤毛是输卵管内“运输卵子和受精卵”的关键结构，纤毛摆动异常会导致卵子无法与精子相遇，或受精卵无法顺利到达子宫，增加宫外孕风险。

3.子宫内膜：破坏容受性，导致“着床失败”

子宫内膜需要具备“容受性”（即“土壤肥沃度”），才能让胚胎成功着床，而高Hcy会抑制子宫内膜血管生成，减少子宫内膜的血液供应，促进子宫内膜细胞凋亡，导致内膜“变薄、变脆”，无法支持胚胎附着。同时，高Hcy会抑制子宫内膜容受性依赖“整合素β3”“白血病抑制因子（LIF）这些信号分子的表达。研究发现，高Hcy女性的子宫内膜中，整合素β3的表达量仅为正常人群的50%，而LIF水平降低会直接导致胚胎与内膜的“黏附能力”下降，着床失败风险增加2倍。

（二）对男性从精子生成到受精的“多环节打击”

男性生育能力的核心是精子质量（数量、活力、形态、DNA完整性），而高Hcy会通过“直接毒性”和“氧化损伤”影响精子的全生命周期：

1.精子生成：抑制生精细胞增殖

男性睾丸中的生精细胞（从精原细胞到精子细胞）需要持续的DNA合成和细胞分裂，而Hcy会竞争性抑制叶酸的利用，导致生精细胞内DNA甲基化异常——DNA甲基化是基因表达的“开关”，异常会导致生精相关基因（如SRY基因、DAZL基因）沉默，抑制精原细胞向初级精母细胞分化，而且高Hcy还会增加生精细胞的染色体畸变率，如染色体缺失、易位，最终导致精子数量减少（少精症）、无精症风险升高。

2.精子活力与形态：降低“运动能力”，增加畸形率

精子的活力依赖尾部的“线粒体能量供应”和“细胞膜完整性”，Hcy堆积会损伤精子尾部的线粒体，导致ATP生成不足，精子无法正常摆动，高Hcy引发的氧化应激会破坏精子细胞膜的磷脂结构，导致精子头部变形（如圆头精子、双头精子）、尾部卷曲——这类畸形精子无法正常与卵子结合，即使结合也可能导致胚胎发育停滞。

3.精子DNA完整性：增加碎片化，提升流产风险

精子DNA的完整性是胚胎正常发育的前提，而高Hcy会直接攻击精子DNA的双链结构，导致DNA断裂；同时，高Hcy会抑制DNA修复酶（如PARP酶）的活性，使断裂的DNA无法修复；

（三）对胚胎发育的直接影响：从受精到着床的“隐性杀手”

即使精子和卵子成功结合形成胚胎，高Hcy会导致母体血液黏稠度增加，胎盘血管阻力升高，胚胎获得的氧气和营养物质减少，引发“胚胎发育迟缓”；同时，Hcy会通过胎盘屏障进入胚胎组织，直接抑制胚胎细胞的分裂和分化；如果父母双方均存在Hcy代谢相关基因缺陷（如MTHFR基因突变），胚胎可能遗传这种缺陷，导致自身Hcy代谢障碍，进一步加重Hcy堆积，形成“恶性循环”，最终引发胚胎停育或早期流产。

三、高危人群：备孕者需要警惕高同型半胱氨酸

并非所有备孕人群都需要常规检测Hcy，下类人群属于“高风险人群”，建议在备孕前3-6个月进行Hcy检测：

1.有“不良生育史”的人群：女性有反复流产（≥2次）、胚胎停育、宫外孕史；男性其配偶反复流产（排除女方因素后）、精子DFI持续升高（>30%）。

2.有“代谢疾病”的人群：女性患有多囊卵巢综合征（PCOS）、甲状腺功能减退（甲减）、2型糖尿病等疾病；男性有肥胖（BMI≥28kg/m2）、代谢综合征（高血压+高血糖+高血脂）等问题。主要原因是PCOS患者常伴随胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗会抑制Hcy的转硫代谢；甲减会降低维生素B12的吸收和利用；糖尿病、肥胖会引发慢性炎症，促进Hcy生成。

3.有“遗传背景”的人群：本人或家族成员（父母、兄弟姐妹）有MTHFR基因突变史、高同型半胱氨酸血症、叶酸缺乏相关疾病史。

4.有“不良生活习惯”的人群：长期素食（尤其是严格素食者，维生素B12摄入不足）、饮食中缺乏绿叶蔬菜（叶酸摄入不足）、长期大量摄入高蛋氨酸食物（如动物内脏、红肉，未搭配B族维生素）；长期吸烟（尼古丁会破坏叶酸代谢）、过量饮酒（酒精抑制维生素B6吸收）、熬夜（睡眠不足影响Hcy清除）、久坐不动（代谢减慢导致Hcy堆积）。

5.长期服用“特定药物”的人群：长期服用口服避孕药（含雌激素，会降低叶酸利用率）、抗癫痫药物（如苯妥英钠，抑制维生素B6吸收）；长期服用降脂药（如他汀类，轻微升高Hcy）、免疫抑制剂（如甲氨蝶呤，拮抗叶酸作用）。

6.年龄超过“生育黄金期”的人群：女性年龄≥35岁（卵巢功能下降伴随代谢能力减弱，Hcy清除速率降低）；男性年龄≥40岁（精子生成能力下降，Hcy对精子的损伤更显著）。

7.存在“慢性炎症或疾病”的人群：女性有慢性盆腔炎、子宫内膜异位症（慢性炎症促进Hcy生成）；男性患慢性前列腺炎（炎症因子抑制精子代谢，间接升高Hcy）；或者患有慢性肾病（肾功能下降导致Hcy排泄减少）、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎，炎症反应干扰B族维生素利用）。

四、检测、准确评估同型半胱氨酸水平

1.检测结果的准确性依赖于检测前的准备，备孕人群需注意：

• 空腹要求：检测前需空腹8-12小时（通常建议隔夜空腹，次日清晨采血），避免进食后蛋氨酸摄入导致Hcy暂时升高；

• 避免干扰因素：检测前24小时内避免饮酒、吸烟、剧烈运动（剧烈运动可能使Hcy升高10%-15%）；检测前1周内避免服用叶酸、B族维生素补充剂（可能导致Hcy假性降低）；

• 采血时间：女性需避开月经期（经期激素波动可能轻微影响Hcy，建议在月经干净后3-7天检测）。

2.结果解读：不能只看“参考范围”

临床报告中Hcy的“常规参考范围”多为5-15μmol/L，但生殖领域的解读需更严格，需结合“备孕目标”“是否有高危因素”综合判断：

• 理想范围：<8μmol/L——此时对生殖细胞、胚胎发育无负面影响，备孕人群建议以此为目标；

• 警惕范围：8-15μmol/L——虽在常规参考范围内，但属于“生殖风险区间”，尤其是有不良生育史、MTHFR基因突变的人群，需启动干预；

• 异常范围：≥15μmol/L——明确的高同型半胱氨酸血症，需立即排查原因（如营养缺乏、基因缺陷）并制定干预方案；

• 严重异常：≥30μmol/L——需进一步检查肝肾功能、遗传基因，排除罕见病（如胱硫醚β合成酶缺乏症）。

五、干预策略：降低同型半胱氨酸，提升生育力

1.补充“关键辅酶”，修复代谢通路，剂量需“个体化”

叶酸是Hcy再甲基化的“核心辅酶”，是降低Hcy的首选营养素，但补充剂量需根据Hcy水平、MTHFR基因型调整：

• 普通人群（Hcy<15μmol/L，无基因突变）：每日补充400-800μg（0.4-0.8mg）叶酸，可选择单纯叶酸片或复合维生素（如爱乐维、斯利安）；

• 高危人群（Hcy 15-30μmol/L，或MTHFR C677T杂合突变（CT型））：每日补充800-1200μg（0.8-1.2mg）叶酸，建议选择“活性叶酸”（5-甲基四氢叶酸）——普通叶酸需经MTHFR酶转化为活性形式才能发挥作用，而基因突变者酶活性低，直接补充活性叶酸效果更优；

• 严重人群（Hcy≥30μmol/L，或MTHFR C677T纯合突变（TT型））：每日补充1200-2000μg（1.2-2.0mg）活性叶酸，同时联合维生素B6、B12，持续补充2个月后复查Hcy。

维生素B6、B12：不可或缺的“辅助辅酶”

Hcy的转硫代谢依赖B6，再甲基化依赖B12，二者缺乏会导致叶酸补充效果打折扣，建议：

• 维生素B6：每日补充10-20mg（常规膳食难以满足，需额外补充），可选择吡哆醇片；

• 维生素B12：每日补充200-400μg，优先选择“甲钴胺”（活性形式），尤其适合素食者、甲减患者（吸收能力差）；

• 补充方式：若Hcy<15μmol/L，可选择含B6、B12的复合维生素（如复合B族维生素片）；若Hcy≥15μmol/L，建议单独补充叶酸+B6+B12，三者协同作用可使Hcy降低速率提升30%。

2.从“源头”减少Hcy生成

遵循“高B族维生素、低蛋氨酸负荷”的饮食习惯，调整生活方式调整，戒烟限酒：切断“外源性损伤”；规律运动：提升“代谢清除能力”；控制体重：改善“代谢环境”；针对“病因”精准处理，积极治疗基础疾病及药物等的影响。

备孕期间：女性Hcy达标后，需持续补充叶酸（至少400μg/天）至怀孕后3个月，避免孕期Hcy反弹；男性Hcy达标后，需维持至配偶受孕，避免精子质量因Hcy升高再次下降。

总之同型半胱氨酸作为不孕症的“隐形推手”，其危害覆盖从生殖细胞生成到胚胎着床的全流程，但同时也是“可干预、可逆转”的因素。对于备孕人群，尤其是高危人群，应将Hcy检测纳入孕前检查的常规项目，通过“精准检测-个体化干预-持续监测”的流程，将Hcy控制在理想范围（<8μmol/L）。

需要强调的是，Hcy干预并非“孤立措施”，需与卵巢功能改善、精子质量提升、子宫内膜调理等其他诊疗手段结合，才能最大化提升生育力。备孕是夫妻双方的共同责任，只有“夫妻同查、同干预”，才能打破高Hcy带来的生育困境，实现“健康备孕、顺利受孕”的目标。