今年9月，跨国药企诺华宣布与美国生物技术公司Monte Rosa Therapeutics达成战略合作，共同开发针对免疫介导疾病的新型药物，交易总金额高达57亿美元。根据协议，Monte Rosa Therapeutics将运用其人工智能/机器学习(AI/ML)驱动的研发平台，为靶向蛋白降解药物(TPD)的研发提供技术支撑，后续诺华将负责相关药物的临床开发与商业化。这一重磅合作，亦是近年来大型跨国药企加速布局TPD赛道的典型缩影。

　　TPD技术可实现对致病蛋白的精准清除，攻克传统抑制剂难以应对的“不可成药”靶点，目前已在肿瘤、神经退行性疾病等多个治疗领域展现出巨大应用潜力。从研发靶点来看，当前全球TPD药物的研发多聚焦于Cereblon(CRBN)与Von Hippel-Lindau(VHL)两大核心E3泛素连接酶。其中，CRBN靶点的研发应用源于沙利度胺——这款曾因严重致畸性退市的药物，后被发现具有抗血管生成与抗炎活性，其衍生物来那度胺等免疫调节剂(IMiDs)已获美国食品药品管理局(FDA)批准用于多发性骨髓瘤治疗，为基于CRBN E3连接酶的蛋白降解剂研发奠定了临床基础。此外，因配体成熟、研发案例丰富，CRBN已成为分子胶降解剂和多数靶向蛋白降解嵌合体(PROTAC)的首选靶点。而VHL作为经典肿瘤抑制基因，其突变与VHL综合征(一种以多器官囊肿及良恶性肿瘤为特征的罕见病)密切相关，近年来也在实体瘤领域的TPD药物研发中成为重点发力方向。

　　从机制突破到临床验证TPD展现巨大应用潜力

　　TPD技术的突破性优势主要体现在三方面：一是打破“不可成药”靶点限制，据相关研究数据，约80%的人类蛋白质缺乏传统药物抑制所需的结合位点，而TPD药物可通过同时结合E3连接酶与靶蛋白，招募细胞降解系统来降解这些靶点，无须依赖活性位点抑制;二是催化效率高，单个TPD药物分子可循环诱导多个靶蛋白降解，低浓度即可起效，可减少因高剂量用药引发的脱靶效应;三是结合亲和力优异，例如CRBN配体与VHL配体均具备高亲和力，且两者在人体组织中广泛表达，为TPD药物在多疾病领域应用提供了可能。

　　此外，从基因必要性来看，CRBN在1070个癌细胞系中被归为非必要基因，而VHL在935个癌细胞系中被归为必要基因，这一差异化特征为不同肿瘤类型的靶向治疗方案设计提供了分子生物学依据。

　　TPD药物的作用机制普遍适用于各种疾病。当前，靶向CRBN和VHL的TPD药物研发管线在重大疾病治疗中展现出巨大潜力。在肿瘤治疗领域，靶向CRBN以降解I KZF1/3蛋白的药物，为血液系统恶性肿瘤的治疗带来突破性进展;靶向VHL介导HIF-α降解的药物，则为乳腺癌、多发性骨髓瘤等实体瘤提供了全新治疗方向。在神经退行性疾病领域，靶向CRBN的蛋白降解剂在清除阿尔茨海默病相关t au蛋白和帕金森病相关α-突触核蛋白聚集物等方面的研发取得积极进展，为攻克这类难治性疾病开辟了新路径。

　　根据Cortellis药物早期研发情报数据库数据，当前全球靶向CRBN与VHL的在研TPD药物已超20款，研发类型以PROTAC和分子胶为主。其中，靶向CRBN的PROTAC药物ARV-471(针对ER+/HER2-晚期乳腺癌适应证)已于今年8月正式向美国FDA提交新药上市申请。此外，多款靶向BRD4等转录因子的VHL依赖性TPD药物，正处于临床早期研发阶段，TPD技术的临床应用潜力持续释放。

　　在安全性方面，传统CRBN抑制剂与雌激素受体抑制剂在临床应用中常伴随较高的毒性反应与不良事件发生率。而以ARV-471为代表的新型TPD药物，其整体安全性与患者耐受性均显著优于传统治疗药物，为提高患者的治疗依从性与长期获益提供了重要保障。

　　跨国药企豪掷重金TPD赛道竞争激烈

　　面对TPD技术的巨大临床转化与市场潜力，全球制药巨头正通过战略合作、收并购等方式加速赛道布局，产业格局呈现差异化竞争态势。

　　在CRBN靶点研究方面，辉瑞凭借前瞻性合作抢占先发优势，在靶向CRBN的降解剂研发进展上处于第一梯队。2021年7月，辉瑞斥资20亿美元与美国生物制药公司Arvinas达成深度合作，全力推进ARV-471的研发进程。如今，该药凭借优异的Ⅲ期临床试验数据成功向美国FDA提交了新药上市申请，成为该领域的领跑者。

　　百时美施贵宝(BMS)也选择深耕CRBN赛道，其核心产品来那度胺可通过选择性降解IKZF1和IKZF3蛋白，为多发性骨髓瘤的治疗提供关键方案;同时，BMS还与德国药物研发公司Evotec展开合作，依托Evotec的蛋白质组学技术与AI研发平台，实现TPD药物研发效率的全面提升。

　　在VHL靶点研究方面，拜耳通过重磅收购快速切入赛道。2021年8月，拜耳以20亿美元完成对美国生物制药公司Vividion Therapeutics的收购，将其成熟的化学蛋白质组学平台收入囊中，专注于通过VHL等E3连接酶破解“不可成药”靶点。德国默克则聚焦VHL配体的专项开发，针对性布局缺氧相关通路的PROTAC药物，形成差异化的技术竞争壁垒。

　　值得关注的是，诺华通过多维度合作构建起多元化的TPD药物研发管线。2021年11月，诺华与英国生物制药公司Dunad Therapeutics达成11.4亿欧元的战略合作与许可协议，重点开发包含CRBN靶点在内的口服蛋白降解剂。2024年10月，诺华又与Monte Rosa Therapeutics联手，推进靶向CRBN的分子胶降解剂(如MRT-6160)的研发;2025年9月，双方再度达成合作，共同攻坚免疫介导疾病领域的新型蛋白降解剂。

　　据行业权威预测，2025年全球至少有15款TPD候选药物进入临床试验阶段，这一领域已成为制药巨头争夺“首创分子”优势、抢占高需求治疗市场的战略核心。未来，随着技术迭代与管线成熟，全球制药产业的竞争格局或将被重塑。(科睿唯安供稿)

　　据《中国医药报》