借类器官高效筛选抗肿瘤药

时间：2022-03-06 23:23:12 来源：健康报浏览量：

北京大学第一医院泌尿外科教授李学松

　　北京大学第一医院泌尿外科联合深圳市第二人民医院在高水平科研期刊Advanced Science上在线发表的一项研究成果中，研究者建立了临床肿瘤组织来源的上尿路尿路上皮癌（UTUC）类器官培养体系，提高了肿瘤类器官建成的成功率，培养的UTUC类器官可作为新型的肿瘤研究模型，可以针对耐药细胞开发新型肿瘤治疗策略。

　　上尿路尿路上皮癌（UTUC）是发生于肾盂和输尿管的尿路上皮癌。与欧美患者相比，中国的UTUC占尿路上皮癌的15%~20%，远高于国外患者。与下尿路的膀胱尿路上皮癌相比，UTUC患者预后更差、复发转移率更高。

　　对于进展期UTUC患者，根治术后辅助化疗是其相对标准治疗手段，然而肿瘤异质性的存在，使不同患者对化疗药物的敏感程度不同。个体化精准治疗是改善肿瘤患者预后的理想治疗手段，但针对UTUC的个体化精准医疗缺乏合适的临床前药物效果评价模型。

　　类器官属于三维细胞培养物，由于与对应的器官拥有类似的空间组织，并能够重现对应器官的部分功能，近些年人们开始尝试将肿瘤组织类器官用于临床前药物效果评价。

肿瘤组织需要特殊的培养环境

　　到底什么样的环境适合肿瘤组织来源的上尿路尿路上皮癌类器官培养呢？为了建立更高效的培养体系，研发团队首先基于根治性肾输尿管切除术的病理组织样本，对维持类器官生长通用的生长因子及信号通路调节剂进行了测试。

　　结果表明，R-spondin1、noggin、SB202190等常用的类器官培养基添加剂对UTUC类器官是非必需的。同时，对于正常组织来源的类器官培养是必需的表皮生长因子（EGF），会显著降低UTUC类器官培养的成功率。根据这些发现，我们通过对培养体系优化，不仅使上尿路尿路上皮癌类器官的培养效率得到极大提升，同时解决了正常组织来源类器官的污染问题。

　　为了验证培养的UTUC类器官可以精确维持其来源肿瘤组织的特征，本研究对培养的上尿路尿路上皮癌类器官和其对应来源的肿瘤组织进行苏木素-伊红（HE）染色、免疫荧光染色、外显子组测序及转录组测序，并将结果进行对比分析。结果表明，该体系建立的UTUC类器官能够保持其原始肿瘤组织的病理形态结构、基因突变特征及基因表达谱特征。

基于类器官可筛选抗肿瘤药物
　　
　　在临床上，不同患者对于相同治疗的敏感性存在明显差异。我们在研究中发现，不同患者来源的UTUC类器官对于抗肿瘤药物的敏感性存在巨大差异，借助这种差异进行药物筛选，结果具有稳定性及可重复性。例如，FGFR3是UTUC中常见的突变基因，基于肿瘤类器官的药物筛选结果表明，含有FGFR3激活突变的肿瘤类器官对曲美替尼的敏感性显著高于FGFR3野生型的肿瘤类器官。

深入挖掘可探究肿瘤耐药机制

　　基于肿瘤类器官的抗肿瘤药物处理，可以帮助我们预判患者的用药效果，也可以让我们对肿瘤的药物反应有更深刻的认识。在研究中我们发现，当UTUC类器官经过吉西他滨处理后产生耐药性时，肝细胞生长因子受体（c-Met）在吉西他滨处理后的耐药细胞中表达上升，而吉西他滨联合c-Met抑制剂卡博替尼可以有效逆转吉西他滨耐药，从而杀伤肿瘤细胞。

　　经过这些初步探索，我们认为，UTUC类器官培养体系的建立不仅能够作为“肿瘤替身”进行临床前抗肿瘤药物的疗效预测，为UTUC的个体化精准医疗提供理论依据，还可以联合使用单细胞测序技术，研究UTUC耐药的分子机制，为发展UTUC有效的治疗策略提供理论和实验依据。

　　北京大学第一医院泌尿外科周利群教授、李学松教授，以及深圳市第二人民医院黄卫人研究员为本文共同通讯作者，李志超博士、徐海波博士、巩艳青博士、陈巍博士以及詹永豪博士为本文共同第一作者。

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